Als expeditieleider ga je op zoek naar El Dorado, de mysterieuze stad van goud. Tijdens je reis moet je je een weg banen door de jungle, kolkende rivieren oversteken en onderhandelen met lokale stammen. Wie als eerste het eindpunt bereikt, wint het spel.

Tijdens het spel speel je kaarten, waarmee je je speelfiguur beweegt. Ook kun je met deze kaarten nieuwe, sterkere kaarten kopen, die aan je persoonlijke stapel worden toegevoegd. Met groene kaarten baan je je een weg door het oerwoud, terwijl blauwe kaarten je helpen met reizen over water en gele kaarten meer mogelijkheden geven om de beste kaarten op de markt aan te schaffen. Door slim je kaarten te kiezen, stel je tijdens het spel zo je eigen kaartenstapel samen.

De Zoektocht naar El Dorado is geschikt voor beginnende spelers, maar biedt ook genoeg uitdaging voor gevorderden. Dankzij de verschillende speelborden kan met elk nieuw potje een nieuw pad naar El Dorado worden opgesteld. Voor ervaren spelers bevat het spel extra regels in de vorm van grotfiches.